2.1 Способы получения 2 - хлор - 2, 6 - ацетксилидида

2.1.1 2,6 - ксилидин хлорацетилируют с плавлением с монохлоруксусной кислотой при температуре 130 ⁰С в течение 3 ч. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 50 - 60 % от теории на 2,6 - ксилидин.

2.1.2 Хлорацетилирование 2,6 - ксилидина осуществляют действием монохлоруксусной кислоты в присутствии пятиокиси фосфора при температуре 100 ⁰С. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 60 - 70% от теории на 2,6 - ксилидин.

2.1.3 Взаимодействие 2,6 - ксилидина с монохлоруксусной кислотой в присутствии хлорокиси фосфора, пятихлористого фосфора, треххлористого фосфора или тионилхлорида проводят, при температуре 100 - 110 ⁰С с последующим подъемом температуры до 150 - 160 ⁰С. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 70,0% от теории на 2,6 - ксилидин.

Общим недостатком вышеуказанных способов является сравнительно невысокий выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида. Кроме того в способе 1 и 3 необходима высокая температура 130 - 160 ⁰С, в способе 2 используется гигроскопическая пятиокись фосфора, а в способе 3 используются вредные и агрессивные реагенты РCI₃, PCI₅, POCI₃ или SOCI₂ при повышенной температуре.

Следующим, более подходящим для производственных условий, является способ получения 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида, заключающийся в том, что 2,6 - ксилидин подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом, взятом в мольном соотношении 1: 1.1, в среде ледяной уксусной кислоты с последующей обработкой водным раствором ацетата натрия. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 70 - 80% от теории на 2,6 - ксилидин.

Применение этого способа связано с использованием агрессивного, дымящего и плохо сохраняющегося хлорацетилхлорида. Последующая стадия получения лидокаина основания, на взаимодействие 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида с диэтиламином по всем способам осуществляется одинаково.2 - хлор 2,6 - ацетксилидид подвергают взаимодействию с диэтиламином в мольном соотношении 1: (2,5 - 3) в среде кипящего органического растворителя (бензол, толуол) в течение 4 - 5 ч. Выход лидокаина основания составляет 90 - 93% от теории на 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидид.

2 - хлор - 2,6 - ацетксилидид лидокаин основание

Лидокаин в виде основания в воде не растворим, поэтому его используют в виде его солянокислой соли. Но гидрохлорид лидокаина гигроскопичен и плохо хранится. Оказалось, что лидокаин в виде гидрохлорида моногидрата имеет четкую температуру плавления, устойчив и не гигроскопичен. Получают его путем растворения лидокаина в водо-смешивающемся растворителе (ацетон, метилэтилкетон) и прибавлением рассчитанного количества соляной кислоты.

В 1987 г. во ВНИХФИ был разработан способ получения лидокаина гидрохлорида, по которому для образования 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида вместо хлорацетилхлорида использовался ангидрид монохлоруксусной кислоты, и уксусного ангидрида, выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составлял 89 - 93% от теории на 2,6 - ксилидин.

лидокаин гидрохлорид сырье материал

Замену атома хлора в 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидиде на диэтиламиногруппу проводят в водной среде при температуре 77 ^оС в место кипячения в бензоле или в толуоле. Это позволило улучшить условия труда. Выход на стадии составил 90 - 93% от теории на 2,6 - ксилидин. Лидокаина гидрохлорид получают в ацетоне с рассчитанным количеством соляной кислоты

Таблица - 2.1 Сведения о показателях качества зарубежных аналогов.