2.1 Способы получения 2 - хлор - 2, 6 - ацетксилидида
2.1.1 2,6 - ксилидин хлорацетилируют с плавлением с монохлоруксусной кислотой при температуре 130 0С в течение 3 ч. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 50 - 60 % от теории на 2,6 - ксилидин.
2.1.2 Хлорацетилирование 2,6 - ксилидина осуществляют действием монохлоруксусной кислоты в присутствии пятиокиси фосфора при температуре 100 0С. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 60 - 70% от теории на 2,6 - ксилидин.
2.1.3 Взаимодействие 2,6 - ксилидина с монохлоруксусной кислотой в присутствии хлорокиси фосфора, пятихлористого фосфора, треххлористого фосфора или тионилхлорида проводят, при температуре 100 - 110 0С с последующим подъемом температуры до 150 - 160 0С. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 70,0% от теории на 2,6 - ксилидин.
Общим недостатком вышеуказанных способов является сравнительно невысокий выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида. Кроме того в способе 1 и 3 необходима высокая температура 130 - 160 0С, в способе 2 используется гигроскопическая пятиокись фосфора, а в способе 3 используются вредные и агрессивные реагенты РCI3, PCI5, POCI3 или SOCI2 при повышенной температуре.
Следующим, более подходящим для производственных условий, является способ получения 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида, заключающийся в том, что 2,6 - ксилидин подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом, взятом в мольном соотношении 1: 1.1, в среде ледяной уксусной кислоты с последующей обработкой водным раствором ацетата натрия. Выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составляет 70 - 80% от теории на 2,6 - ксилидин.
Применение этого способа связано с использованием агрессивного, дымящего и плохо сохраняющегося хлорацетилхлорида. Последующая стадия получения лидокаина основания, на взаимодействие 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида с диэтиламином по всем способам осуществляется одинаково.2 - хлор 2,6 - ацетксилидид подвергают взаимодействию с диэтиламином в мольном соотношении 1: (2,5 - 3) в среде кипящего органического растворителя (бензол, толуол) в течение 4 - 5 ч. Выход лидокаина основания составляет 90 - 93% от теории на 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидид.
2 - хлор - 2,6 - ацетксилидид лидокаин основание
Лидокаин в виде основания в воде не растворим, поэтому его используют в виде его солянокислой соли. Но гидрохлорид лидокаина гигроскопичен и плохо хранится. Оказалось, что лидокаин в виде гидрохлорида моногидрата имеет четкую температуру плавления, устойчив и не гигроскопичен. Получают его путем растворения лидокаина в водо-смешивающемся растворителе (ацетон, метилэтилкетон) и прибавлением рассчитанного количества соляной кислоты.
В 1987 г. во ВНИХФИ был разработан способ получения лидокаина гидрохлорида, по которому для образования 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида вместо хлорацетилхлорида использовался ангидрид монохлоруксусной кислоты, и уксусного ангидрида, выход 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидида составлял 89 - 93% от теории на 2,6 - ксилидин.
лидокаин гидрохлорид сырье материал
Замену атома хлора в 2 - хлор - 2,6 - ацетксилидиде на диэтиламиногруппу проводят в водной среде при температуре 77 оС в место кипячения в бензоле или в толуоле. Это позволило улучшить условия труда. Выход на стадии составил 90 - 93% от теории на 2,6 - ксилидин. Лидокаина гидрохлорид получают в ацетоне с рассчитанным количеством соляной кислоты
Таблица - 2.1 Сведения о показателях качества зарубежных аналогов.
№ |
Показатели |
Фармакопея США |
Британская Фармакопея |
Компендиум медикаменто рум |
|
1 |
Описание |
Белый кристаллический порошок, без запаха, слабогорького вкуса |
Белый кристаллический порошок, без запаха или почти без запаха |
Белый кристаллический порошок слабогорького вкуса |
|
2 |
Растворимость |
Очень легко растворим в воде, спирте, растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире |
Растворим в 0.7 ч воды, 1.5 ч 96% спирта, растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире |
Очень легко растворим в воде, легко растворим в 96% спирте, растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире |
|
3 |
Подлинность |
Определение температуры плавления основания лидокаина, выделенного из лидокаина гидрохлорида. Температура плавления 66 - 690с. Ик - спектр основания в сравнении со стандартом США. Цветная реакция лидокаина с раствором хлорида кобальта, препарат дает характерную реакцию на хлориды |
Определение температуры плавления лидокаина гидрохлорида. Температура плавления 74 - 790с (без подсушивания). Ик - спектр в сравнении с Европейским стандартом. Цветная реакция лидокаина с раствором нитрата кобальта. Получение пикрата лидокаина и определение его температуры плавления, около 2300с. Препарат дает характерную реакцию на хлориды |
Цветная реакция лидокаина с хлоридом кобальта. Получение пикрата лидокаина и определение его температуры плавления 222 - 2270с. Препарат дает характерную реакцию на хлориды |
|
4 |
Температура плавления, 0с. |
74 - 79 |
76 - 79 |
||
5 |
Прозрачность и цветность раствора |
5% раствор в воде должен быть прозрачным и бесцветным |
5% раствор в воде должен быть прозрачным и бесцветным |
||
6 |
рн раствора |
4.0 - 5.5 (5% раствор) |
4.0 - 5.5 (5% раствор) |
||
7 |
2,6-диметил анилин |
Не более 0,01. Цветная реакция с п-диметиламинобензаль- дегидом. Сравнение контрольной пробой |
|||
8 |
Вода, % |
От 5,0 до 7,5 |
От 5,5 до 7,0 |
От 5,0 до 7,5 |
|
9 |
Органические примеси |
Определяют посторонние примеси методом ТСХ на силикагем из 100 мкг препарата в смеси П-бутанол-уксусная кислота-вода (5: 4: 1). Требуется отсутствие посторонних пятен как в УФ свете при 254 нм так и при опрыскивании хроматограммы реактивом Драгендорфа. |
|||
10 |
Сульфаты, в % |
Отрицательная реакция из 0,2 г препарата |
Не более 0,01 |
||
11 |
Тяжелые металлы, в % |
Отрицательная реакция из раствора |
Не более 0,0005 (из раствора) |
Не более 0,002 (из раствора) |
|
12 |
Сульфатная зола, % не более |
0,1 |
0,1 |
0,1 |
|
13 |
Количественное определение в пересчете на сухое вещество, в % |
Неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты и ацетата окисной ртути 0,1 н. Раствором хлорной кислоты с индикатором кристаллическим фиолетовым |
Неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты и ацетата окисной ртути 0,1 н. Раствором хлорной кислоты с индикатором кристаллическим фиолетовым 99,0 - 101,0 |
Неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты и ацетата окисной ртути с индикатором кристаллическим фиолетовым 99,0 - 101,0 |
- 1. Введение
- 2. Общая характеристика производства, его технико-экономический уровень и обоснование основных технических решений
- 2.1 Способы получения 2 - хлор - 2, 6 - ацетксилидида
- 3. Характеристика производимой продукции. характеристика исходного сырья, материалов и полупродуктов
- 3.1 Структурная формула
- 3.2 Фармакологические свойства
- 4. Физико-химические основы технологического процесса
- 5. Выбор и обоснование технологической схемы производства
- 6. Описание технологического процесса и схемы
- Получение 2-хлор-2,6-ацетксилидида
- Кристаллизация
- Центрифугирование и промывка
- Центрифугирование и промывка
- Центрифугирование и промывка
- 6.2 Получение 2-диэтиламино-2,6-ацетксилидида (основание лидокаина)
- Получение водного раствора лидокаина гидрохлорида и обработка его углем
- Фильтрация и промывка углей
- Получение очищенного основания лидокаина
- Сушка очищенного основания лидокаина
- Сушкаочищенного основания лидокаина.
- 6.3 Получение 2-диэтиламино-2,6-ацетксилидида гидрохлорида моногидрата (лидокаина гидрохлорида)
- Фильтрация и промывка углей
- Центрифугирование и промывка
- Сушка, фасовка лидокаина гидрохлорида фармакопейного
- 7. Материальный баланс
- 8. Ежегодные нормы расхода основных видов сырья, материалов и энергоресурсов
- 9. Ежегодные нормы образования отходов производства
- 10. Нормы технологического режима
- 11. Контроль производства и управление технологическим процессом
- Лидокаин
- 6.2.2 Лидокаин, прилокаин, эмла
- Лидокаин (Lidocainum)-
- Лидокаина гидрохлорид
- Раствор лидокаина гидрохлорида (ксикаина) для инъекций
- Лс, влияющие на афферентную иннервацию: лидокаина гидрохлорид, висмута трикалия дицитрат, уголь активированный.
- #Лидокаин
- Фармакопейная статья предприятия лидокаина гидрохлорид раствор для инъекций 1 %, 2 % и 10 %